临床试验方案修改对临床试验结果和费用的影响

临床建议是意味著临床顺利完成有序积极开展的以前提，其一时间制订并批复就应当严谨督导。在确实的临床积极开展每一次之以前，有时对临床建议绝无必要顺利完成增补。但是，如果增补不够谨慎的话，就可能严重影响到试验中结果、试验中间隔和试验中资金。

长期以来，对于三洋子公司和CRO子公司而言，因临床建议的增补而造成了的方案外的推迟、之以前断和节省都是很大的挑战。尽管包括严谨和深先入的之下审议和批复步骤，大多近校订的建议还是亦会增补多次，特别是III期研究工作。

宾夕法尼亚州塔夫茨药品合作开发学术特别委员亦会(Tufts CSDD)与15家大之以前型三洋子公司和CRO子公司合作合作开发，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的全球临床建议，并对相应当的984次建议增补顺利完成归纳，以知晓如何经营管理和提高方案外的大量节省，以及对已校订建议做关键发生变化而造成了的研究工作推迟情况。具体见表1。

研究工作只归纳了实质的、地区性的建议增补。即在全球之内、经过特别委员亦会或者监管部门部门批复后，还所需之下批复的才能拟定的增补。极少受到限制某个国内的增补被意味著在外。

参加这项研究工作的子公司还包括有艾伯维、Alexion、安进、安斯泰来、百健、百时美施贵宝、ACS雪兰诺、Icon、INC、Dana、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验中建议之以前，有57%境况了最少一次的实质增补，超过每个建议有2.1次实质增补，其之以前31个建议增补次近超过5次。另外，I期、II期和III期建议的超过增补次近分别是2.2、2.3和1.9次。

所有实质增补之以前，2015年近据为45%被参加的子公司视为“均”或“无论如何”可以能避免的。可以能避免的增补还包括：建议设计缺陷、叙述以前后不相一致以及先入组标准不可行。这类增补在2010年的研究工作建议之以前比例为33%。另外，每3个实质增补之以前就有1个被定义为“无论如何不可能避免”，还包括装配上的变化和监管部门部门拒绝的增补。见表2。

实质增补大多近暴发在先入组期中(62%)，其之以前23%暴发在首名受测者第一次处方以前。15%的实质增补暴发在停止先入组后。就增补组织者而言，74%由奥委亦会方发起，20%是因为监管部门部门的拒绝而顺利完成的，另外有6%是由于主要研究工作者的状况。

增补使得研究工作时间段延长，主体研究工作过后时间段和处方间隔分别超过降低了18%和64%。超过来看，与未增补建议的研究工作相比，暴发最少1次实质增补的研究工作过后时间段要长3个月(580天vs 490天)。

从成本较高来看，增补后的研究工作建议往往比未增补以前确实比对和先入组病征近明显降低。另外，实质增补的拟定所需节省成本较高，II期和III期建议的1次增补所涉及到的单独费之以前位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

实质增补既亦会对比对和先入组起到积极的作用，但也亦会造成极短的处方间隔和越来越较高的费。本研究工作显示，一个类似于的增补亦会降低65天的研究工作间隔(之以前位值)。降低的时间段里，46%用于督导所所需的发生变化。而总时间段表的43%与赢取较高管层以及特别委员亦会批复相研究工作结果显示，III期研究工作的一项实质增补的成本较高的之以前位值是53.5万美元，比最初意味著的要较高。这个小近极少反映单独成本较高，而且因为参加调查结果的子公司只报告了均成本较高，这个小近并不明晰。增补建议造成了的最较高的单独成本较高是移转供应当商签订合同以及额外缴纳给特别委员亦会的费。而因此降低的间接成本较高无疑远较高于单独成本较高。据估算成功合作开发一个新药的费(单独成本较高加上与临床合作开发的人力和区内具体的成本较高)，拟定一项III期研究工作建议的实质增补造成了的间接成本较高的为近比单独成本较高较高3-4倍。

建议增补延长了临床研究工作过后的时间段，最大的代价是推迟了零售商上应当用属于自己用药方法和那些所需得到这些保健食品的病征的时间段。很多子公司都已经意识到，应当提高大量增补建议的一般来说暴发。

要提高不致的建议增补，要对上游的研发方案和建议设计每一次顺利完成关键的改进。目以前越来越多的子公司引入预测性的归纳，以在一时期决策期中设法提高建议修改频谱。针对建议增补积极开展在此之后研究工作，还包括评估建议增补督导对时间段严重影响，对学术特别委员亦会督导效率颗粒度归纳，以及知晓参加研究工作的受测者的经验。

当以前的药品合作开发处于越来越较高的风险、越来越低的效率和越来越较高的海外投资环境之以前，提高可能避免的建议增补，可以难以实现和费，意味著自然资源的重新分配，并推动研究工作越来越较高效的督导。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《世界性保健食品检查动态研究工作》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5